Антиметаболиты. Ретрометаболический подход

«Антиметаболиты конкурируют с естественными метаболитами, необходимыми для нормальных биохимических реакций, что приводит либо к синтезу неправильно функционирующих макромолекул, либо к блокированию необходимых промежуточных или конечных продуктов метаболизма, жизненно важных для выживания клеток.»

Konstantinov S.M., Berger M.R. (2008) Antimetabolites. In: Offermanns S., Rosenthal W. (eds) Encyclopedia of Molecular Pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-540-38918-7_220

«Антиметаболиты - это соединения, которые структурно схожи с необходимыми клеточными метаболитами, но клетки не могут использовать их продуктивно. Эти антиметаболиты ошибочно принимаются клетками за метаболиты и перерабатываются в клетке аналогично нормальным соединениям, однако результат такого метаболизма непродуктивен.»

J.B. Barnett, K.M. Brundage, in Comprehensive Toxicology, 2010

Классические антиметаболиты представляют собой близкие структурные аналоги соответствующих метаболитов, имеющие в целом сходные размеры и форму и отличающиеся от последних обычно одним атомом или химической группой.

Большинство первых синтезированных и исследованных антиметаболитов были близкими структурными аналогами различных витаминов, гормонов, аминокислот, пуринов, пиримидинов и других малых молекул, считающихся "необходимыми метаболитами" живых организмов.

Ингибирующая активность антиметаболитов зависит от их успешной конкуренции с соответствующим метаболитом за фермент(ы), для которых метаболит является естественным субстратом или кофактором.

Таким образом, первое требование к активности любого типа антиметаболитов состоит в том, что они должны быть способны соединяться с ферментом таким образом, чтобы предотвратить эффективное комплексообразование фермента с нормальным метаболитом.

После образования комплекса фермент-антиметаболит обычно возможны следующие варианты:

1. Антиметаболит играет роль субстрата: если антиметаболит способен вступать в катализируемую ферментом реакцию с последующей диссоциацией комплекса фермент-антиметаболит на аномальный продукт и свободный фермент, то он будет конкурентно мешать трансформации нормального метаболита;
2. Антиметаболит блокирует катализируемую ферментом реакцию: если антиметаболит после образования комплекса с ферментом не может завершить каталитическую реакцию, то его действие является типичным ингибированием фермента.
3. Метаболическая активация:

Антиметаболиты (и продукты их последующей ферментативной реакции, соответственно) могут быть использованы в качестве конкурентного субстрата  в одной или нескольких последовательных ферментативных реакциях на метаболическом пути нормального метаболита, но при одной из стадий аналог не может быть использован в дальнейшем в качестве субстрата и ингибирует фермент, катализирующий следующую стадию реакции.

1. Включение в функциональную макромолекулу:

Антиметаболит может следовать всей последовательности реакций нормального метаболита, что в конечном итоге приводит к его включению в ДНК, РНК или белок (фермент), в котором он занимает место соответствующей нормальной нуклеотидной или аминокислотной единицы соответственно.

 Наличие аномальных нуклеотидов в ДНК или РНК может препятствовать дальнейшему росту полимерных цепей, что вызывает гибель клетки, или вызывать генетические мутации или ошибочную транскрипцию, что может привести к синтезу дефектных ферментов.

[pic 1]

Стратегия

Дизайн антиметаболитов:

Изостерная замена.

Изостеры – группы, имеющие схожую стерическую и электронную структуру.

Биоизостеры – группы, имеющие аналогические физико-химические свойства, благодаря чему индуцирующие схожие фармакологические свойства (необязательно подчиняются правилу стерического и электронного подобия).