Тромболитиктер мен антикоагулянттар

Тілеуқұл Талшын 401 «А» Фармация

Тақырып №11: Тромболитиктер мен антикоагулянттар.

Қазіргі уақытта рекомбинантты ДНҚ-ны қолдана отырып, есірткі болып табылатын немесе бола алатын әр түрлі ақуыздардың 400-ден астам гені (негізінен цДНҚ түрінде) клонданған.  ДДҰ сарапшыларының мәліметтері бойынша, адам ақуызына негізделген есірткінің жыл сайынғы әлемдік нарығы шамамен 150 миллиард долларды құрайды және үнемі өсіп келеді.

 Рекомбинантты ДНҚ технологиясының дамуы: 

• моноклоналды антиденелер алу әдістерін жасау,
• иммуноглобулиндердің құрылымы мен функциясы әртүрлі ауруларды емдеуде нақты антиденелерді қолдануға әкелді.  

Антидене гендерімен жұмыс жеке антидене молекулаларының әртүрлі функцияларды атқаратындығымен жеңілдейді.  

Дәрілер ретінде моноклоналды антиденелерді қолдану:

 Антидене (иммуноглобулин) молекуласы екі «жеңіл» (L) және екі «ауыр» (H) ақуыз тізбегінен тұрады, олар сутегі байланысы мен қатаң белгіленген жерлерде орналасқан дисульфидті көпірлерден тұрады.  

L- және H-тізбектерінің N-терминалды бөлімдері антигенмен байланысатын торапты құрайды, антидене молекуласының жекелеген аймақтарын (домендерін) әр түрлі қызмет атқарады.  

[pic 1]

Дәрілік субстанцияның әсер ету орнына жеткізілуін жеңілдету үшін бірнеше әдістер қолданылады:

• липосомаларға салынған, олардың липидтік мембранасы қалаған мүшелер жасушаларына өте жақын.
• Бұл токсиндерді ісікке тікелей шығаратын лимфоциттердің ісік инфильтратына арнайы токсиндік гендерді енгізіңіз.
• LB молекулаларын қатаң анықталған жасушалардың бетінде орналасқан, мысалы, ісік жасушаларының бетінде орналасқан ақуыздарға тән моноклоналды антиденелерге немесе олардың Fv фрагменттеріне бекітіңіз.
• Ферменттерді қолдана отырып, белсенді күйге келтіре отырып, дәрілерді белсенді емес формада қолданыңыз.  Мұндай трансформация нысана жасушасының жанында ғана жүруі үшін фермент осы жасушаның беткі антигеніне тән моноклоналды антиденеге қосылады.

Тромболитиктер және антикоагулянттар

Тромбоциттер тромб түзілуде негізгі қызмет атқарады, сондықтан тромбоздардың түзілуін емдеуде және алдын алу үшін антитромбоцитарлық препараттар қолданылады. Оларды үлкен үш топқа бөледі:

• Антитромбоцитарлық препараттар – тромбоциттердің адгезиясы мен агрегациясын тежейді;
• Антикоагулянттар – плазманың ұю факторларының белсенділігін төмендетеді;
• Фибринолитикалық препараттар (тромболитиктер) – фибрин тромбтарын ерітеді.

[pic 2]

 Қанның ұю жүйесі тромбоциттерден және олардың құрамындағы тромбоциттер факторларынан (аденозин дифосфаты), тіндік тромбопластика, серотонин, антиплазмин, фибронектин, тромбоспондин және т.б., бауыр жасушаларында синтезделген плазма ақуыздарынан (протромбин, проконвертин, антигемофромин глобулині) тұрады.

 Антикоагулянттық жүйеге фибриннің түзілуіне кедергі келтіретін плазмин (фибринолизин), белсенді емес күйдегі қандағы протеолитикалық фермент (плазминоген), қан плазмасындағы ақуыздар (ақуыздар C, S, антитромбин III) фибриннің түзілуін тежейді, сонымен қатар өндірілген заттар (простациклин, тромбомулин және т.б.) немесе эндотелий жасушаларына бекітілген (гепарин) заттар жатады. Екі жүйенің теңгерімсіздігі жағдайында қан кету, тромбоз немесе екеуінің комбинациясы орын алуы мүмкін.

Тіндік типті плазминогеннің активаторлары жүргізетін тромболитикалық терапия жедел миокард инфарктісін, мидың жіне коронарлық артериялардың бітелуін жіне өкпе эмболиясын емдеуде кең қолданылады.

Плазмин (фибринолизин) - кең спектрлі эндопептидаза.  Плазминоген де, плазмин де екі дисульфидті көпірден тұрады, олар арқылы белгілі бір домендер қалыптасады.  

Әсер ету принциптері:

1. Препарат протеолитикалық фермент болып табылады, ол трипсинді адам қанында плазминогенмен белсендірген кезде пайда болады.  Ол тек сыртқы тромб лизисін тудырады (көбінесе тамырларда), өйткені ол қанда артық айналатын антиплазминмен тез бейтараптандырылады.
2. Плазмин эндогенді плазминогенді плазминге айналдыратын активатордың қасиеттеріне ие.  Фибриннің деградациясы оның бұзылуынан пайда болады, фибрин мономерлерінің полимерленуіне және тромбопластиннің пайда болуына жол бермейді.
3. Плазмин қанның коагуляциялық жүйесін белсендіріп, қанның антифибринолитикалық қасиеттерін жоғарылатуы мүмкін, сондықтан оны гепаринмен бірге енгізеді.
4. Қан ұйығыштарының еруінен басқа, плазминоген активаторы тудыратын плазмин клеткалардың бөлінуін ынталандырады, жасуша бетін өзгерте алады, белгілі бір протеазаларды белсендіреді және проинсулин мен проадренокортикотропинді сәйкесінше инсулинге және ACTH-ке айналдырады.

Гендік инженерия көмегімен урокиназа түріндегі плазминоген активаторларын шығару үлкен маңызға ие.  Урокиназа / проурокиназа гені адамдарда 10 хромосомада орналасады;  E. coli-ге клондалған урокиназа генінің экспрессивті өнімі ферментті тазарту процесінде протеаза ингибиторларының болуына байланысты бір немесе екі тізбектен тұрады.  Рекомбинантты урокиназа (p-урокиназа), рекомбинантты проурокиназа (p-проурокиназа) және зәрден оқшауланған табиғи урокиназа биологиялық және фибринолитикалық қасиеттерін бағалау рекомбинантты урокиназа мен проурокиназаның тромбоздың селективтілігін жоғарылататынын жанама әсерлердің аз болатындығын көрсетті.