Контрольная работа по "Медицине"

Ақпараттық-дидактикалық блок

Дәстүрлі емес типпен тұқым қуалайтын аурлардың келесі түрі ол үшнуклеотидты экспансиялық аурулар (ҮНЭА).

ҮНЭА - «динамикалық мутациялардан» немесе геннің кодтаушы немесе реттеуші бөлігінде тандемді үшнуклеотидті қайталанулар (ҮНҚ) көшірмелерінің көбеюінен дамитын тұқым қуалайтын аурулардың ірі тобы. Кейбір гендерде қалыпты жағдайда үшнуклеотидті қайталанулардың белгілі бір саны болады, ол популяцияда бірнеше ондықтан бірнеше жүзге дейін болады. Генде үшнуклеотидті қайталанулар саны белгілі бір шектік деңгейден асқанда ауру пайда болады. «Динамикалық мутациялардың» пайда болу мен тұрақтану үдерісі екі сатылы сипатта болады. Бірінші сатысында ҮНҚ санының популяциядағы қалыпты деңгейінен жоғарлауы болады. Кейбір ауруларға ҮНҚ саны аналық жыныс жасушаларының мейоздық бөлінуі үдерісінде артуы тән (оогенез), ал енді біреулеріне– сперматогенез үдерісінде, үшіншісінде ондай тәуелділік болмайды. Мутациялық үдерістің бастапқы кезеңінде популяцияда аурудың белгілерінсіз ҮНҚ саны қалыпты мөлшерден жоғары гендер пайда болады. Мұндай күй «премутация» деп аталады. Премутациясы бар гендер тұрақсыз болады, бұл бірқатар жағдайдарда ҮНҚ санының одан әрі артуына, толық мутацияға және ауру дамуына алып келуі мүмкін. «Динамикалық мутациялардың» пайда болуының бір механизмі митоз немесе мейозда ДНҚ репликациясы үдерісінде ДНҚ- полимеразалардың қызметінің бұзылуы болуы мүмкін.

Үшнуклеотидтер экспансиялық ауруының жалпы клиникалық және генетикалық сипаттамалары келесідей:

1) антиципация немесе бір жанұяда әр ұрпақ сайын аурудың зілділігінің артуы, ерте басталып, тез үдеп, зақымдалған ұрпақтарда өте ауырлай түсуі. Антиципация феномені мейоз не митоз үдерісінде ҮНҚ санының ұлғаюымен түсіндіріледі. Бір жағдайларда, мысалы, Гентингтон хореясында ауру балалардағы антиципация ауру әкесінен тұқым қуалағанда байқалады (ҮНҚ санының көбеюі сперматогенезде жүреді), ал басқасында – мысалы, миотониялық дистрофияда, ауру анадан тұқым қуалағанда (ҮНҚ саны көбеюі оогенезде жүреді) байқалады; 2) аурудың клиникалық белгілернің ауырлығын және ҮНҚ санын әртүрлі жанұяларда және бір жанұяда  ауыратындардың арасында корреляция;

3) Шерман парадоксы – мутантты генді қай ата-ана беруіне орай келесі әрбір ұрпақтарында ауру бала санының ұлғаю мүмкіндігі. Бұл феномен ҮНҚ экспансиясы шектік (ауру тудыратын) деңгейге жетпеген, дені сау «премутацияны» тасмалдаушылардың болуымен түсіндіріледі. ҮҚЭА аурудың себебі мен даму механизміне байланысты екі топқа бөлінеді.Бірінші топқа геннің кодтайтын бөлігінде глутаминді кодтайтын ЦАГ- қайталауларының экспансиясы нәтижесінде пайда болатын аурулар жатады. Қайталанулар саны 40 пен 80 арасында болады. Мутация нәтижесінде жартылай глутаминді қайталанулар есебінен синтезделетін ақуыз мөлшері ұлғаяды. Бұл топқа кеш басталатын, үздіксіз үдейтін тұқым қуалайтын нейродегенерациялар: Гентингтон хореясы және арқа церебральды атаксияның әртүрлі нұсқалары жатады. Екінші топқа геннің реттеуші бөлігіндегі ҮНҚ экспансиясынан дамитын аурулар жатады. Қайталанулар саны бірнеше жүзден бірнеше мыңға дейін жетеді, яғни бұл топ аурулары ҮНҚ саны көп болған жағдайда ғана дамиды.

ҮНҚ көп болуы жыныс және сомалық жасушаларда гендердің тұрақсыздығына және науқастардың шежіресінде антиципация феноменінің пайда болуына алып келеді. Бұл топқа миотониялық дистрофия, Мартин-Белл синдромы, Фридрейх атаксиясы Кеннеди атрофиясы жатады.

Гентингтон хореясы – мутантты геннің толық пенетранттылығымен сипатталатын аутосомды доминантты ауру. Әр түрлі популяцияларда таралуы 100000 тұрғынға шаққанда 4 пен 10  адам арасында кездеседі. Ген 4 хромосомада (4p16.3) орналасқан, 67 экзоны бар «Гентингтин» ақуызын кодтайды. Бұл ақуыз қызметі толық зерттелмеген. Дені сау адамдарда бірінші экзонда 6-дан 32 дейін тандемді ЦАГ- қайталанулар болады. Қайталану саны 36-дан 180 дейін артса, ГХ дамиды, мутантты генде қаншалықты қайталанулар саны көбірек пайда болса, соншалықты ауру ерте басталып, тез үдей түседі. Қайталану саны артуы (триплеттер) аминқышқылы - глутамин есебінен ұзарған ақуыз синтезіне алып келеді. ГХ екі клиникалық түрде – гиперкинетикалық және акинетико-ригидті түрде кездеседі. Ауру патогенезінде орталық жүйке жүйесінде қыртыс асты ядродағы гентингтин мен басқа да ақуыздар арасындағы жартылай глутамин- арқылы байланыстардың түзілуінің маңызы бар, ол амилоидты текті агрегаттардың түзілуіне және стрио-паллидарлық жүйесінің нейрондарының өліміне алып келеді. ГХ гиперкинетикалық түрі 40-50 жаста пайда болады және үш негізгі белгілерімен: хореялық гиперкинез, ақыл-есінің төмендеуі (деменция) жән психикалық бұзылулармен сипатталады. Ауру тез үдейді, басталғаннан 10- 20 жыл ішінде өлімге әкеледі. ГХ акинетико-ригидты түрі аурулардың 10 % құрайды, жас кезінде дамиды (10-20 жас) және бұлшық ет сіреспесі, буын қимылының шектеліп, қатып қалуы, қол дірілдеуі, атаксия (тәлтіректеу), миоклония және пирамида жүйесінің бұзылу белгілерімен көрінеді. ГХ бұл түрі (Вестфаль нұсқасы) ауру тек әкесінен берілгенде байқалады, антиципация феномені қоса жүреді. Ауруға диагноз қою тән клиникалық белгілеріне және ПТР көмегімен ДНҚ молекулалық-генетикалық талдауға негізделеді. Туғанға дейінгі және белглілері көрінгенге дейін диагностика, ауру дамуының қатері жоғары пробандтың дені сау туыстарының мутацияларын анықтау үшін ұсынылады.