ДНҚ репликациясы

ДНҚ репликациясы

Қозғалатын проблема: Онкогендердің шамадан тыс экспрессиясы немесе конститутивтік активтенуі

Негізгі мақсат: онкогендердің шамадан тыс эксперссиясын реттеу және бақылау.

1. Мақала

Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров.  Копнин Б.П.

«Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям ключевых клеточных функций, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественной гибели клеток (апоптоз), морфогенетических реакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета.

Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протонкогенов, а затем - опухолевых супрессоров и мутаторных генов. Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супрессорам так называемые "мутаторные" гены, т.е. гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.

Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями: а) закономерным характером изменений структуры и/или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований; б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена; в) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена - в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации ("нокаут") данного гена - в случае опухолевых супрессоров; г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и/или неограниченный рост (онкогены), либо подавление клеточного роста и/или выраженности признаков трансформации (опухолевые супрессоры).»

2. Жеке идея

Осы мақалаға және қойылған мақсатқа байланысты проблеманы зертханалық жолмен шешеміз. Яғни, мысал ретінде ретинобластома Rb ісігінің белок супрессорын алып, содан кейін оның генетикалық кодын ашып, ондағы онкогендерді табамыз. Содан соң, кодты өзгертеміз. Әрі қарай, өзгерген генді сүтқоерктілердің организміне енгіземіз (тышқандарға).

   Ретинобластома протеині сүтқоректілерде кохлеядағы түк жасушаларының өсуі мен дамуына қатысады және жасушалардың қалпына келу қабілетсіздігімен байланысты. Эмбриондық шаш жасушалары Rb басқа маңызды ақуыздармен қатар жасушалық циклден шығып, бөлінуді тоқтату үшін қажет, бұл есту жүйесінің жетілуіне мүмкіндік береді. Жабайы типтегі сүтқоректілер кәмелеттік жасқа жеткенде, олардың кохлеарлық шаш жасушалары көбейе алмайды. Rb гені тышқандардан жойылған зерттеулерде шаш жасушалары ерте есейгенге дейін көбейе берді. Бұл оң болып көрінгенімен, тышқандар Корти органының дегенерациясына байланысты ауыр есту қабілетінің жоғалуына бейім. Осы себепті Rb сүтқоректілердің шаш жасушаларының дамуын аяқтауда және олардың өміршеңдігін сақтауда маңызды рөл атқаратын сияқты. Дегенмен, Rb болмаса, шаш жасушаларының пролиферацияға қабілеті бар екені анық, сондықтан Rb ісіктердің супрессоры ретінде белгілі. Шаш жасушалары зақымдалған ересек сүтқоректілерде Rb-ның уақытша және дәл тоқтауы олардың көбеюіне және сәтті қалпына келуіне әкелуі мүмкін. Ересек ақ тышқандарда ретинобластома ақуызының функциясын басу арқылы шаш жасушаларының пролиферациясын тудыратын себеп анықталды. Rb белоктарды фосфорилдендіретін және ген транскрипциясын төмендететін SHH жолын белсендіру арқылы төмендетілуі мүмкін.