Твердые лекарственные вещества

При производстве твердых лекарственных форм часто используется многофункциональное оборудование, так что может наблюдаться передача контаминации посредством загрязненного оборудования от одного продукта к другому. Так как спецификация на продукты не содержит допустимые лимиты по контаминантам, уделяется повышенное внимание определению допустимых лимитов по чистоте оборудования и валидации процессов очистки.

Лимиты по чистоте оборудования определяются на основании рекомендаций авторитетных организаций (PIC,FDA) как максимально количество контаминанта на поверхности оборудования (MAC, maximum allowable carryover), наличие которого допустимо перед началом производства следующего очередного продукта без угрозы для качества этого продукта.

Цель валидации процессов очистки – доказать, что в ходе текущего производства принятые допустимые лимиты по чистоте оборудования не нарушаются. Собственно валидация процессов очистки обычно представляет собой довольно сложную процедуру, в ходе которой для каждого выбранного контаминанта следует проанализировать и решить следующие аспекты:

• лимиты чистоты
• анализы
• отбор проб
• критерии приемлемости
• подтверждение чистоты.

API (активные вещества) представляют серьезную проблему в связи с воздействием на человека и должны быть в первую очередь устранены с поверхности оборудования.

Лимиты чистоты

Для установления лимитов чистоты по API используется критерий, исходящий из минимальной терапевтической дозы API в максимальной суточной дозе последующего продукта. Для установления лимитов чистоты необходимо сначала собрать информацию по минимальной терапевтической дозе для каждого API, размерам серий и максимальным суточным дозам всех выпускаемых продуктов. Так как выпускаемые продукты относятся к пероральным твердым лекарственным формам, будут коэффициенты безопасности SFi для всех продуктов равны 1/1000.

Для валидации процессов очистки обычно выбирается наихудший продукт из выпускаемых продуктов согласно следующим критериям:

• наиболее сильнодействующий продукт (мин. MACAPI);

• самый трудно растворимый продукт;

• самый трудно очищаемый продукт;

• новый продукт.

Анализы

Для анализов выбранного контаминанта можно использовать неспецифические методы (например, TOC), однако такие методы не всегда подходят из-за наличия и других веществ (вспомогательных веществ, детергентов) на поверхностях оборудования, а также в связи с введением строгих лимитов по API на основании терапевтического действия последних. Поэтому обычно для анализа API применяются специфические методы, главным образом HPLC.

Отбор проб

Для подтверждения чистоты  будет задействован следующий порядок отбора проб:

• ополаскивающие жидкости

1. проба (500 мл жидкости) берется из выпускного вентиля за моечным автоматом в ходе процесса очистки и в конце его;
2. емкость для хранения проб (чистые бутылки с пробкой) маркируют, помещают на хранение в холодильную камеру, а затем пробы одновременно поступают на анализ;
3.  приготовление пробы (10-ти кратное разбавление);
4. перед валидацией процессов очистки проводится изучение открываемости (извлечения) метода;

• смывы

1. проводится визуальный контроль внутренней поверхности и определяются точки отбора смывов;
2. отбор смывов проводится с площади 25 см2 (т.е., квадрата со сторонами 5x5 см) с помощью тампонов из полиуретана, которые смачивают в 5 мл подвижной фазы для HPLC;
3. отобранные пробы маркируют, помещают на хранение в холодильную камеру, а затем пробы одновременно поступают на анализ;
4. перед валидацией процессов очистки проводится изучение открываемости (извлечения) метода.

Критерии приемлемости

Критерии приемлемости для максимально допустимой концентрации API в ополаскивающих жидкостях и в смывах имеют следующие значения:

• ополаскивающие жидкости

1. логарифм концентрации API должен уменьшаться с увеличением объема ополаскивающих жидкостей;
2. макс. Концентрация API в пробе, взятой из жидкости последнего ополаскивания (при объеме моющих жидкостей 100 литров).

• визуальная чистота внутренних поверхностей

• смывы

1. макс. концентрация API в пробе, полученной методом смыва;
2. все смывы должны выдерживать критерии приемлемости;
3. если один смыв будет неудовлетворительным, однако, не больше, чем 3xCAPI, повторяют отбор пробы методом смыва с двух других подобных участков на оборудовании, а результаты должны соответствовать критериям приемлемости;
4. в случае если неудовлетворительные результаты покажут больше, чем один смыв, процесс очистки повторяют и проводят новый отбор проб методом смыва.

Подтверждение чистоты

Валидация процесса очистки была проведена по трем циклам автоматического процесса очистки, который был проверен в рамках PQ. Демонстрация эффективности процесса очистки и подтверждение чистоты было выполнено следующим образом:

...