Сукцинат при ишемии: откуда он берется?

Органеллы в фокусе

Сукцинат при ишемии: откуда он берется?

Christos Chinopoulos

Department of Medical Biochemistry, Semmelweis University, Tuzolto st. 37-47, Budapest, 1094, Hungary

Ключевые слова:

фумарат

гипоксия

аноксия

Фосфорилирование на субстратном уровне

Цикл TCA

Сукцинатдегидрогеназа

Аннотация 

Во время ишемии тканей накапливается сукцинат. В этой связи литература, охватывающая последние девять десятилетий, склоняется к гораздо большей роли канонической активности цикла Кребса, дающей сукцинат через α-кетоглутарат - > сукцинил-Коа - > сукцинат даже при гипоксии, в отличие от обратного действия сукцинатдегидрогеназы. Кроме того, обсуждаются концепции i) диодоподобного свойства сукцинатдегидрогеназы, затрудняющего ее реверс, и ii) отсутствия митохондриальных хинонов млекопитающих, проявляющих окислительно-восстановительные потенциалы в диапазоне [-60, -80] МВ, необходимых для восстановления фумарата. Наконец, подчеркивается, что фермент” фумаратредуктаза", восстанавливающий фумарат до сукцината, обнаруженный в некоторых бактериях и низших эукариотах, остается открытым в митохондриях млекопитающих.

1. Введение

О том, что мышца содержит сукцинат в качестве эндогенного метаболита, впервые сообщил Эйнбек в 1914 году (Einbeck, 1914), опровергая взгляды, высказанные Вольфом в 1904 году (Moyle, 1924), что это всегда продукт гниения. Открытие того, что мышцы превращают глутамат и аспартат в сукцинат, фумарат и малат во время анаэробиоза, приписывают Дороти Мэри Мойл Moyle, 1924; Needham (1930) в 1920-х годах (Needham DM и Moyle DM-один и тот же человек: она взяла фамилию своего супруга Джозефа Нидхэма). Далее она постулировала, что в анаэробных условиях сукцинат не образуется обратимо из фумарата или Малата (Needham, 1927). Наблюдения в том же направлении исследований, то есть сукцинат образуется из пирувата и / или α-кетоглутарата во время анаэробиоза, были сообщены Toenniessen и Brinkmann в 1930 году (Toenniessen, 1930) и шесть лет спустя Weil-Malherbe (1936) и даже Krebs (1936)!

Настоящий мини-обзор посвящен i) появившейся за последние 95 лет литературе о происхождении сукцината при ишемии/ гипоксии/аноксии тканей, ii) трудностям работы сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в обратном направлении из-за присущего ей диодоподобного свойства и отсутствия подходящих хинонов в митохондриях млекопитающих для восстановления фумарата., iii) подводные камни, связанные с интерпретацией данных, предполагающей направленность SDH и особенно при использовании малоната в целых тканях или интактных клетках, и iv) проявление осторожности в отношении концепции митохондриального фермента “фумаратредуктазы” млекопитающих, который, как известно, экспрессируется только у некоторых бактерий и низших эукариот. Роль сукцината в качестве сигнала и последующие патологические последствия, вытекающие из его накопления, рассматриваются в другом месте (Tretter et al., 2016; Mills and O’Neill, 2014; Murphy and O’Neill, 2018; Grimolizzi and Arranz, 2018; Benit et al., 2014; Andrienko et al., 2017; Pell et al., 2016; Mithieux, 2018).

1. Сукцинат как субстрат или продукт: биохимические пути

У человека сукцинат может быть субстратом или продуктом в 31 реакции (Для сравнения: у млекопитающих-51), что обобщено в Таблице 1 (собранной из базы данных BRENDA, www.brenda-enzymes.org, (Jeske et al., 2019). Эти реакции протекают в различных субклеточных компартментах, каждый из которых вносит свой вклад в изменение концентрации сукцината в ткани в различной степени; таким образом, все они должны быть приняты во внимание, если сукцинат количественно определяется метаболомным анализом из целых экстрактов тканей или клеток. Однако реакции, которые, как ожидается, будут играть значительную роль в изменении концентрации сукцината в тканях в течение нескольких минут после ишемии / гипоксии, показаны на рис. 1, все происходит внутри митохондрий. Толщина и размер стрелок подразумевают амплитуду потока, основанную на литературе, рассмотренной в разделах 3, 3.1, 5 и 5.1. Сукцинат, образующийся в результате метаболизма кетонового тела или ГАМК-шунта, как ожидается, не будет играть значительной роли (опущено для ясности), см. Также (Tretter et al., 2016). Быстрая потеря накопленного сукцината при восстановлении кровотока лучше объясняется его истечением через монокарбоксилатный транспортер (MCT1), чем его катаболизмом (Andrienko et al., 2017).