Генетические различия β2-адренорецепторов и их клиническое значение

Генетические различия β2-адренорецепторов и их клиническое значение

Т.Н. Молостова

Татьяна Николаевна Молостова – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической фармакологии ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, врач-клинический фармаколог ГКБ им. Д.Д Плетнева, Москва

Давно известна роль наследственности не только в развитии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, но и в формировании индивидуального ответа на лекарственные препараты при лечении этих заболеваний. Однако  понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь с появлением фармакогенетики и развитием методов молекулярной биологии. Генетическая вариабельность β2-адренорецепторов обусловливает большой процент измененного ответа на лекарственные препараты, как благоприятного, так и нежелательного. Выявление  маркёров полиморфизма генов у пациентов позволит прогнозировать фармакологический ответ и сделать терапию более эффективной и безопасной, что, несомненно, имеет большое клиническое значение.  

Ключевые слова: бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, β2-адренорецепторы, фармакогенетика, полиморфизм генов        

Бронхиальная астма (БА)  и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, которые развиваются в результате взаимодействия между генетической предрасположенностью человека и различными факторами окружающей среды [1]. Наиболее используемыми препаратами для лечения БА и  ХОБЛ являются ингаляционные агонисты β2-адренорецепторов короткого (КДБА) и длительного действия (ДДБА) [2, 3].

Очевидно, что генетические факторы играют важную роль в наблюдаемой изменчивости терапевтических ответов на лекарственные препараты. Под генетическим контролем находятся фармакокинетические и фармакодинамические процессы, протекающие с участием различных белков организма человека (рецепторов, ионных каналов, ферментов, молекул-переносчиков и т.д.). Различные наследуемые изменения (мутации) в генах, кодирующих эти белки, передаваясь из поколения в поколение, распространяются в популяции в виде аллельных вариантов одного и того же гена, создавая генетический полиморфизм. Полиморфизм генов может быть причиной различий в фармакологическом ответе на лекарственный препарат [4]. Фармакогенетика исследует роль полиморфизма генов в ответах на фармакологические методы лечения. Фармакогенетические исследования могут идентифицировать пациентов, которые дадут хороший терапевтический ответ на лекарственный препарат, которые не ответят на терапию, и у которых имеется высокий риск развития неблагоприятных побочных реакций. Это позволит повысить эффективность и безопасность применения лекарственных препаратов [5, 6].

Фармакогенетические исследования терапии БА и ХОБЛ базируются на анализе конечных точек, используемых в клинических исследованиях и их связи с кандидатными генами (генами с предполагаемым патогенетическим вкладом), изучаемыми в программе  “Геном человека” (GWAS genome-wide association study) [7]. Большая часть фармакогенетических исследований основана на бронходилатационном ответе на агонист β2-адренорецепторов короткого действия в связи с тем, что его легко оценить по изменению объема форсированного выдоха за  первую секунду (ОФВ1) [8].

β2-адренорецепторы

β2-адренорецепторы (β2-АР) участвуют в регуляции тонуса мышц  дыхательных путей и их агонисты составляют основу современной бронходилатационной терапии. Несмотря на то, что селективный агонист β2-адренорецепторов сальбутамол используется в клинической практике с 1970 г. открытие строения β2-адренорецептора (Рис.1) произошло сравнительно недавно – в 2007 г. группой ученых Стенфордского Университета под руководством B. Kobilka [9]. β2-АР относятся к группе  G-протеин-связанных рецепторов, и установление их трехмерной молекулярной структуры  дало ключ к пониманию различий фармакологического ответа на действие агонистов и изучению их полиморфизма.