Роль аскорбиновой кислоты в ЦНС

3. Роль аскорбиновой кислоты в ЦНС

Основная роль внутриклеточной аскорбиновой кислоты в ЦНС является обеспечение антиоксидантной защиты от окислительного повреждения [68]. Однако она также функционирует как ферментный кофактор, участвующий в биосинтезе коллагена [120-123], карнитина [124], тирозина и пептидного гормона [125, 126]. Тяжелая пищевая недостаточность аскорбиновой кислоты может вызвать нарушения здоровья, такие как цинга [127-129]. Дефицит аскорбиновой кислоты оказывает негативное влияние на функции головного мозга, в частности в процессе их развития [130]. Высокие темпы роста в развивающемся мозге отвечают за увеличенный клеточный метаболизм. Это вместе с незрелой антиоксидантной системы способствует нарушению окислительно-восстановительного потенциала [131]. Таким образом, уровни аскорбиновой кислоты в головном мозге должны быть увеличены в течение раннего периода жизни [132]. Дефицит аскорбиновой кислоты во время беременности у морских свинок приводит к стойкому постнатальному нарушению развития гиппокампа, что подтверждает идею, что дефицит материнской аскорбиновой кислоты проявляется тяжелыми последствиями для потомства [133]. На самом деле, отсутствие аскорбиновой кислоты в головном мозге показало, что это является вредным для выживаемости новорожденных SVCT2 мышей [5, 134]. Аскорбиновая кислота считается важным нейропротектором [124,135,136], так как она является мощным восстановителем, снижая производство активных форм кислорода и поддерживая деятельность супероксиддисмутазы и каталазы [137]. Она также защищает нейроны от глутаминовой токсичности, которая связана с нейродегенеративными процессами [138-141]. Тем не менее, функции аскорбиновой кислоты в головном мозге являются более широкими чем те, которые основаны на ее антиоксидантными свойствами (Рисунок 1).

3.1. Аскорбиновая кислота в качестве нейромодулятора синаптической активности

Аскорбиновая кислота влияет на синаптическую передачу путем предотвращения связывания нейромедиаторов с рецепторами [142-144], способствует их высвобождению и обратному захвату [145], а также выступает в качестве кофактора в синтезе нейротрансмиттеров [146, 147]. Таким образом, аскорбиновая кислота считается нейромодулятором нейронной передачи [5]. Она может модулировать синаптические рецепторы, уменьшая аминокислотные остатки [19, 148] или путем уменьшения количества активных форм кислорода, генерируемых через активацию рецептора нейромедиаторами [143, 144]. Кроме того, аскорбиновая кислота участвует в превращении допамина в норадреналин [5,54], и это имеет важное значение для освобождения норадреналина и ацетилхолина из синаптических везикул [149]. Исследования показывают, что аскорбиновая кислота модулирует активность глутаматных рецепторов, активируемых напряжением ионных каналов, таких как нейронный канал кальция Т-типа (Са+2 (V) 3,2 Т-канал) и зависимый от напряжения K+ канал [144, 150, 151] и ГАМК-рецепторов [152]. С другой стороны, формирование миелина в шванновских клетках может быть простимулировано аскорбиновой кислотой [153].

3.2. Аскорбиновая кислота и метаболическое переключение аскорбиновой кислоты

Аскорбиновая кислота может способствовать переключению предпочтения энергетического субстрата нейронного метаболизма с глюкозы в лактат во время синаптической активности. Метаболическая модель связи нейрон-глия приобрела распространение в течение последнего десятилетия, особенно когда трехсторонний синапс был описан как функциональная и структурная единица, состоящая из пре- и пост-синаптических окончаний и глиальных процессов, окружающих синаптическую щель [154]. Поглощение глутамата способно стимулировать поглощение глюкозы, гликолиз и высвобождение лактата в астроцитах [155156]. Гипотеза астроцит-нейронного транспортера лактата (ANLS) описывает функциональный механизм синаптической активности, где высвобождение лактата из астроцитов стимулируется поглощением глутамата, а затем захватом его нейронами, чтобы поддержать их энергетические потребности. Нейроны может захватить высвобожденный лактат через переносчик монокарбоксилата 2 [157,158]. Этот поток лактата возможен благодаря дифференциальной экспрессии переносчиков монокарбоксилата и изоферментов лактатдегидрогеназы в нейрональных и астроглиальные клетоках [159-162]. Тем не менее, транспортировка лактата и его утилизация нейронами сильно обсуждаемы, поскольку нейроны предпочитают глюкозу для использования в качестве их метаболического субстрата [163-170]. В этом контексте, метаболическое переключение аскорбиновой кислоты предлагает механизм ответственный за ингибирование утилизации глюкозы во время нейрональной синаптической активности. Во время метаболического переключения аскорбиновой кислоты, аскорбиновая кислота, выделяемая из глиальных клеток, захватывается нейронами, где она ингибирует транспорт и утилизацию глюкозы. Это позволяет захватывать и метаболизировать лактат в качестве основного источника энергии в нейронах [10, 11]. Мы продемонстрировали нейрональное ингибирование использования глюкозы внутриклеточной аскорбиновой кислотой с помощью механизма с участием GLUT3 [171]. Доказательства утилизации аскорбиновой кислоты в мозге поддерживают эту идею [83], и это независимо от антиоксидантных свойств аскорбиновой кислоты [172]. В то же время, внутриклеточная аскорбиновая кислота способна стимулировать поглощение лактата в нейронах GLUT3-зависимым способом [11].