Металлические соединения платиновой группы в химиотерапии рака

Металлические соединения платиновой группы в химиотерапии рака

Обзор истории и потенциала противораковых пгм соединений

Краткое содержание статьи

Примерно 50 лет назад Барнетт Розенберг и его коллеги опубликовали свои исследования необычных паттернов роста бактерий, которые привели к идентификации соединений платины в качестве высокоэффективных агентов против некоторых видов рака, особенно рака мочеполовой системы. Это вызвало возобновление интереса во всем мире к потенциалу соединений металлов в качестве низкомолекулярных терапевтических агентов. Часть этой истории, особенно связанная с металлами платиновой группы (ПГМ), платиной и рутением, описана в этом обзоре.

Первый препарат - Цисплатин

Применение соединений платины в терапии рака было одним из самых неожиданных достижений в фармацевтике за последние 50 лет. Многие обзоры были опубликованы ранее на эту тему; в этом журнале самое последнее из работ Ридейка в 2008 году.

Потенциал соединений платины был открыт Розенбергом в 1965 году. Недавно он занял междисциплинарную должность профессора биофизики в Университете штата Мичиган, США. Исходя из физики с небольшим опытом в биологических науках, одним из его ранних экспериментов было изучение влияния электромагнитных полей на деление клеток. При удачном стечении обстоятельств он провел тестовый эксперимент с платиновыми электродами, аммиачной средой и Escherichia coli(Кишечная палочка) в качестве тестового организма. Он наблюдал необычный нитевидный рост, который позже он смог объяснить образованием растворимых комплексов аммиака платины. После дальнейшего изучения он обратился в Национальный институт рака (NCI), США, чтобы продемонстрировать, является ли ключевое соединение цис- PTCl 2 (NH 3 ) 2 также может влиять на рост раковых клеток. Активность была значительной и побуждала NCI поддерживать клиническую оценку цисплатина, поскольку это соединение стало известно. Впоследствии было установлено, что действие цисплатина возникает в результате его взаимодействия с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), в частности, с образованием внутрицепочечных поперечных связей между соседними остатками гуанозина. В течение многих лет было приложено много усилий для изучения деталей этого поражения и его взаимодействия с белками, которые могут опосредовать процесс гибели клеток.

Ранние клинические результаты были переменными, иногда пациенты демонстрировали очень положительные результаты, в то время как у других встречались заметные токсические эффекты, такие как повреждение почек и нервов. Хотя эти побочные эффекты оставались неконтролируемыми, вероятность того, что цисплатин получит одобрение регулирующих органов, невелика, но, к счастью, новая процедура введения, включающая до и после гидратации, значительно снизила токсичность для почек (но не устранила ее).  Это позволило пациентам с приемлемым токсическим риском давать несколько более высокие дозы, и наблюдалась выраженная активность при раке мочеполовой системы (особенно при раке яичка и яичника). Исходя из этого, NCI и Исследовательская корпорация (от имени Университета штата Мичиган) лицензировали маркетинг цисплатина ( рис. 1).) в Бристоль-Майерс, США, с одобрением маркетинга, полученным в США в 1978 году и во многих других странах, включая Великобританию, в следующем году.

Рисунок 1.

Глобально продаваемые платиносодержащие препараты

[pic 1]

Второе поколение - карбоплатин

Чтобы поддержать его постоянную работу в Университете штата Мичиган и повысить интерес к его открытию, профессор Розенберг много гастролировал и переписывался. Это включало контакты с платиновыми компаниями Rustenburg Platinum Mines Ltd, Южная Африка (добыча и сбыт pgm), Engelhard Corp, США, и Johnson Matthey Plc, Великобритания (обе специализируются на маркетинге pgm). Чтобы лучше понять эту технологию, Джонсон Матти и Энгельхард направили аспирантов, Майкла Клира и Джеймса Хошеле соответственно, в исследовательскую группу профессора Розенберга. Клир решила изучить взаимосвязь структура-активность комплексов платины, в результате чего были получены различные комплексы ПГМ, и серию публикаций, описывающих эту работу. Вернувшись в Великобританию, Клир при поддержке Рустенбурга координировал обмен результатами между рядом исследователей, заинтересованных в новой области. После продажи цисплатина он сыграл важную роль в установлении связи между Бристол-Майерс, Джонсоном Матти и Институтом исследований рака (ICR), Великобритания, для выявления альтернативы цисплатину во втором поколении. Целью программы было повышение терапевтического потенциала препарата либо путем снижения токсичности, особенно токсичности для почек, связанной с его применением, либо путем повышения потенции и, следовательно, эффективности при более низких дозах. В конечном счете, это было первое из этих целей, которое оказалось легче достичь. Из соединений, первоначально синтезированных в Университете штата Мичиган Клиром, диаммин-1,1-циклобутандикарбоксилатоплатина (II), карбоплатин ( рис. 1)) было установлено, что ICR обладает наилучшим балансом противоопухолевой активности и низкой токсичностью для переноса в клинические испытания . Благодаря тесным связям между ICR и Королевской больницей Марсдена, Лондон, Великобритания, при поддержке Bristol-Myers, это соединение быстро прошло клинические испытания и впервые получило одобрение на маркетинг для лечения рака яичников в 1986 году.