Імуносупресивна терапія

Імуносупресивна терапія

Підготувала студентка

медичного факультету,

V курсу, 8+ групи

Підлісна М.В.

У міру розвитку знань про імунну систему стало можливим лікування, спрямоване на певні ділянки імунорегуляції. Перший поліклональний антилімфоцитарний глобулін був використаний в 1967 р. І спричинив відкриття інших поліклональних та моноклональних антитіл. Запроваджений у 1980-х роках, циклоспорин (Сандімун, а згодом і Неорал), інгібітор кальциневрину, використовувався в комбінації з азатіоприном та стероїдами, і йому приписували різке покращення виживання трансплантата. Циклоспорин значно покращив результат таких трансплантацій.

Перша успішна трансплантація серця-легені була проведена в 1981 році.

Наступний прогрес відбувся у 1994 р. Із введенням мофетилу мікофенолату . Після того, як у 1994 році такролімус (інший інгібітор кальциневрину) став доступним, відбулися суперечки щодо того, який інгібітор кальциневрину є кращим. Такролімус поступово витісняє циклоспорин у багатьох центрах. На відміну від них, мофетил мікофенолат швидко заміщував азатіоприн майже повсюдно. Для подальшого розширення арсеналу був розроблений і випущений сиролімус (Rapamune), макролідний антибіотик.

1. Кортикостероїди

Кортикостероїди застосовуються для індукції та підтримки імуносупресії. Ці агенти перешкоджають виробленню цитокінів та вазоактивних речовин, включаючи інтерлейкін (IL) –1, IL-2, IL-6, фактор некрозу пухлини-α, хемокіни, простагландини, основний клас гістосумісності II та протеази. Кортикостероїди діють як агоністи глюкокортикоїдних рецепторів, але при вищих дозах мають рецепторно-незалежний ефект.

Глюкокортикоїдні рецептори знаходяться в цитоплазмі в неактивному комплексі з білками теплового шоку. Сформований активний кортикостероїдно-глюкокортикоїдний рецепторний комплекс мігрує до ядра і димеризується на паліндромних послідовностях ДНК у багатьох генах. Зв'язування глюкокортикоїдних рецепторів у промоторній області генів-мішеней може призвести або до індукції, або до пригнічення транскрипції.

1. Кортикостероїди

Найпоширенішими кортикостероїдами, що застосовуються при трансплантації, є пероральний преднізолон та метилпреднізолон для внутрішньовенного введення. Ці агенти метаболізуються печінкою і виводяться нирками у вигляді неактивних метаболітів. Взаємодії лікарських засобів з інгібіторами та індукторами Р450 є загальними.

Побічні ефекти кортикостероїдів включають кушингоїдні особливості, остеопороз, аваскулярний некроз, катаракту, непереносимість глюкози, інфекції, гіперліпідемію, гіпертонію, виразкову хворобу, панкреатит, перфорацію кишечника, збільшення ваги, психічні розлади. Повідомлялося про пригнічення надниркових залоз плода.

Інгібітори кальциневрину

Циклоспорин

Циклоспорин є ключовим елементом імуносупресії при трансплантації протягом 4 десятиліть. Цей засіб використовується для індукції та підтримки імуносупресії. Це поліпептид з 11 амінокислот грибкового походження та пролік, який зв’язується з циклофіліном; комплекс інгібує кальциневринфосфатазу та активацію Т-клітин шляхом дефосфорилювання неактивного ядерного фактора активованих Т-клітин (NF-AT). Отже, він запобігає виробленню ІЛ-2 через інгібування кальциневрину.

Інгібітори кальциневрину

Циклоспорин

Побічні ефекти циклоспорину включають нефротоксичність (негайна, вторинна до ниркової ішемії; через 2-3 тижні після трансплантації, вторинна до ниркової вазоконстрикції; і хронічна, вторинна до інтерстиціального нефриту). Інші несприятливі ефекти включають гіперкаліємію, гіпомагніємію, нудоту, блювоту, діарею, гіпертрихоз, гірсутизм, гіперплазію ясен, зміни шкіри, гіперліпідемію, непереносимість глюкози, інфекції, злоякісні пухлини, гіперурикемію та гемолітичний уремічний синдром. Гіпертрихоз та гірсутизм можна полегшити, перейшовши з циклоспорину на такролімус.

Такролімус

Такролімус є макролідним антибіотиком і активний щодо хелперних Т-клітин, запобігаючи виробленню IL-2 за допомогою інгібування кальциневрину (зв’язується з білком, що зв’язує такролімус, замість білка циклофіліну). Такролімус: активний комплекс FKBP12 інгібує кальциневрин з більшою ефективністю, ніж відповідний циклоспориновий комплекс. Цей засіб використовується для підтримання імуносупресії та для рятувальної терапії у пацієнтів з рефрактерною відторгненням при терапії на основі циклоспорину.

Можливі багаторазові взаємодії лікарських засобів, насамперед із агентами, що впливають на систему цитохрому Р-450.

Такролімус

Після 17 - 20-річного спостереження результати виявили рівень виживання пацієнтів на рівні 35,8% та рівень виживання трансплантата на рівні 32,6%, при цьому значно вищий серед дітей. Втрата трансплантата пояснювалася віковими ускладненнями, рецидивом первинного захворювання та злоякісними захворюваннями; рідко втрата трансплантата була пов'язана з імунологічними причинами. Дані роблять висновок, що такролімус є потужним імуносупресивним засобом.

Побічні ефекти подібні до ефектів циклоспорину, але з нижчою частотою гіпертонії, гіперліпідемії, шкірних змін, гірсутизму та гіперплазії ясен, а також більшою частотою виникнення цукрового діабету після трансплантації та нейротоксичності. Хоча такролімус викликає менше косметичних ефектів, ніж циклоспорин, він може викликати оборотну алопецію.

Інгібітори mTOR

Сиролімус, який також називають рапаміцином, є макролідним продуктом ґрунтового гриба, знайденого на острові Пасхи. Цей засіб використовується для підтримання імунодепресії та хронічного відторгнення. Еверолімус - аналог рапаміцину зі схожим механізмом дії та профілем несприятливих ефектів.

Спосіб дії сиролімусу полягає у зв’язуванні цитозольного білка-FKBP12 способом, подібним до такролімусу. На відміну від комплексу такролімус-FKBP12, який інгібує кальциневрин, комплекс сиролімус-FKBP12 інгібує шлях mTOR, безпосередньо зв'язуючи комплекс mTOR1 (mTORC1). Цей комплекс інгібує сигнал 3, зупиняючи трансляцію РНК і запобігаючи прогресу від фази G1 до фази S синтезу ДНК. Він також пригнічує залежну від IL-2– та IL-4 проліферацію Т і В-клітин.

Інгібітори mTOR

Подібним чином сиролімус пригнічує проліферацію неімунних клітин та шляхи, які можуть брати участь в онкогенезі. Антипроліферативні ефекти сиролімусу можуть відігравати роль у лікуванні раку. Було показано, що сиролімус пригнічує прогресування дермальної саркоми Капоші у пацієнтів із трансплантацією нирок.

Коли одночасно з циклоспорином застосовують інгібітори mTOR, для обох сполук збільшуються максимальна концентрація препарату (Cmax) та площа під кривою (AUC). Таким чином, рекомендується вводити інгібітори циклоспорину та mTOR з інтервалом у 4 години.

Інгібітори mTOR

Побічними ефектами, пов'язаними з інгібіторами mTOR, є гіперліпідемія, тромбоцитопенія, анемія, пневмоніт, виразка в порожнині рота та діарея. Низький рівень тестостерону може спричинити безпліддя. При застосуванні комбінації з інгібіторами кальциневрину сиролімус посилює нефротоксичність кальциневрину. Сиролімус асоціюється з погіршенням протеїнурії. Це також може спричинити затримку одужання від гострого канальцевого некрозу.

Хоча повідомлялося про успішну вагітність сиролімусом, він зазвичай не застосовується під час вагітності.

Зареєстровано випадки тромботичної ангіопатії при застосуванні сиролімусу.

Інгібітори синтезу нуклеотидів (інгібітори синтезу пуринів [IMDH])

Мікофенолатна кислота

Мікофенолатна кислота пригнічує фермент інозинмонофосфатдегідрогеназу (IMDH; необхідний для синтезу гуанозину) і погіршує проліферацію В- і Т-клітин). Цей засіб використовується для підтримання імуносупресії та хронічного відторгнення.

Побічні ефекти включають нудоту, блювоту, діарею, лейкопенію, анемію та тромбоцитопенію.

Мікофенолатна кислота

Серед когорти пацієнтів, яких довго спостерігали, мофетил мікофенолат виявився високоефективним для запобігання як епізодам відторгнення алотрансплантата, так і розвитку стенозів коронарних артерій після трансплантації серця. Мофетилат мікофенолату також суттєво покращив виживання реципієнтів з трансплантацією серця порівняно з азатіоприном, незважаючи на більшу частоту інфекцій.

Мікофенолат натрію з кишковим «покриттям» (EC-MPS)

EC-MPS представлений з меншою кількістю відгуків про шлунково-кишкові побічні ефекти. Гостра неінфекційна діарея після одночасної трансплантації підшлункової залози та нирок пов'язана з тривалістю діабету та призначенням мофетилу мікофенолату, проліки мікофенолатної кислоти. Переважне використання EC-MPS пов'язано з меншою необхідністю зменшення дози та менш серйозними епізодами гострої діареї порівняно з мофетилом мікофенолатом, хоча зменшення дози однаково пов'язане з гострими епізодами відторгнення нирок.

Клінічні випробування, включаючи перспективне багатоцентрове дослідження Myfortic (myPROMS), почали демонструвати подібні клінічні результати (наприклад, рівень відторгнення) між двома препаратами.

Мізорібін

Мізорбін пригнічує проліферацію Т-лімфоцитів, виснажуючи в них гуанінових рибонуклеотидів як наслідок інгібування ферменту IMDH. Його використання не схвалено в Північній Америці. Він широко застосовувався в Японії. Багатоцентрові рандомізовані клінічні дослідження показали, що ефективність та безпека мізорібіну були подібними та статистично не поступалися мофетилу мікофенолату в комбінованій терапії з такролімусом. Рівень сечової кислоти був суттєво підвищений у групі мізорібіну (Р =, 002). У повідомленнях про випадки описується гостра травма нирок внаслідок нефропатії сечової кислоти.

Лефлуномід

Лефлуномід - це синтетичний препарат, похідний ізоксазолу, який має як імуносупресивні, так і противірусні властивості. Його застосовували в умовах стійкої до лікування CMV-інфекції або нефропатії вірусу BK, або у реципієнтів ниркової трансплантації з хронічною дисфункцією алотрансплантата.

Для його використання при трансплантації необхідне перспективне рандомізоване дослідження. Його обережне використання під пильним контролем може забезпечити знищення вірусу BK або зараження CMV. Його нинішнє використання як препарату першої лінії замість мофетилу мікофенолату або сиролімусу не рекомендується.

Не можна ігнорувати такі побічні ефекти, як гепатотоксичність та гемолітична анемія.

Азатіоприн

Азатіоприн був першим імуноceпресивним засобом, що застосовувався при трансплантації органів, і забезпечив його розробників Нобелівською премією 1988 року. Це антиметаболітовий пролік, який перетворює 6-меркаптопурин в тканинний інгібітор металопротеїнази, який перетворюється на тіогуанінові нуклеотиди, які перешкоджають синтезу ДНК. Застосовується для підтримання імуносупресії; однак він став препаратом другої лінії після введення циклоспорину.

Побічні ефекти азатіоприну включають лейкопенію, тромбоцитопенію та токсичність для печінки. Мієлосупресія стає серйозною проблемою при застосуванні з алопуринолом. Необхідно контролювати загальний показник клітин крові та рівень ферментів підшлункової залози та печінки. Азатіоприн сумісний з циклоспорином та такролімусом.

Біологічні агенти

Біологічні агенти - це поліклональні та моноклональні антитіла, які часто використовуються при трансплантації для індукції імуносупресії або лікування відторгнення. 3 антитіла, що використовуються для індукційної терапії, є агентами, що руйнують лімфоцити: (1) антитимоцитарний глобулін, (2) алемтузумаб та (3) базиліксимаб.

Поліклональні антилімфоцитні антитіла вперше були успішно використані в 1970-х роках; однак через 10 років моноклональні антитіла з'явилися як новий клас імуносупресорів при трансплантації, що потенційно відповідальні за гостре відторгнення. Деякі з них довели свою ефективність, такі як моноклональні антитіла, що розпізнають CD3- та CD25-позитивні Т-клітини, і були широко вивчені в клінічних випробуваннях. Інші, такі як моноклональні антитіла проти CD52 та CD20, все ще перебувають у стадії розробки; наступною проблемою є, на основі вдосконаленого розуміння механізмів імунного розпізнавання та відторгнення алотрансплантата, використовувати ці моноклональні антитіла як окремо, так і в поєднанні зі стандартними імуносупресивними схемами для контролю алогенної відповіді для досягнення антиген-специфічної толерантності.

Поліклональні антитіла (антитимоцитарні глобуліни)

Антитимоцитарні глобуліни широко використовуються для індукційної імуносупресії та лікування гострого відторгнення. Ці агенти отримують шляхом ін'єкції тваринам (кролику чи коням) лімфоїдних клітин людини, після чого збирають та очищають отримане антитіло. Поліклональні антитіла індукують лізис комплементу і поглинання лімфоцитів ретикулоендотеліальною системою і маскують рецептори лімфоїдної клітини на поверхні. Препарати включають кінський антитимоцитарний глобулін (Atgam) та кролячий антитимоцитарний глобулін (тимоглобулін, ATG).

Більшість схем включають 5-7 днів внутрішньовенного введення тимоглобуліну для індукційної імуносупресії або лікування кортикостероїдно-стійкого відторгнення або опосередкованого антитілами відторгнення.

Тимоглобулін - це поліклональне антитіло, яке застосовується в галузі трансплантації протягом останніх 4 десятиліть. Відсутність  нефротоксичних властивостей (на відміну від інгібіторів кальциневрину) може посилити його індукційну терапію протягом перших днів після трансплантації.

Поліклональні антитіла (антитимоцитарні глобуліни)

Тимоглобулін, можливо, забезпечує кращий захист від гострого відторгнення та покращує виживання пацієнта та трансплантата, але може призвести до більшої кількості інфекції CMV та злоякісної пухлини після трансплантації. Тимоглобулін викликає виснаження лейкоцитів з більшою затримкою для відновлення. Особливе значення має додавання противірусної терапії до схеми лікування пацієнтів, які отримують антитимоцитарні глобуліни як індукційну терапію.

Оскільки поліклональні агенти є ксеногенними білками, побічні ефекти включають лихоманку та озноб. Іншими несприятливими ефектами є тромбоцитопенія, лейкопенія, гемоліз, дихальний дистрес, сироваткова хвороба та анафілаксія. Тимоглобулін рідко викликає респіраторний дистрес-синдром у дорослих. Висока середня доза антитимоцитарного імуноглобуліну асоціюється з підвищеним ризиком розвитку неходжкінських лімфом.

Введення тимоглобуліну пов’язане з коагулопатією.

Мишаче моноклональне антитіло проти CD3 (муромонаб-CD3)

Муромонаб-CD3 (OKT3) є мишачим моноклональним антитілом клонів імуноглобуліну 2А до CD3-частини Т-клітинного рецептора. Він блокує функцію Т-клітин і має обмежені реакції з іншими тканинами або клітинами. Цей засіб використовується для індукції та гострого відторгнення (первинне лікування або стійке до стероїдів).

Побічні ефекти включають синдром вивільнення цитокінів (тобто гарячка, задишка, хрипи, головний біль, гіпотонія) та набряк легенів. Уникати введення пацієнтам з гіперволемією особливо важливо, хоча у пацієнтів з еуволемією може виникати набряк легенів. Ця терапія вимагає премедикації стероїдами (лише перші 2 дози), ацетамінофеном та димедролом, щоб уникнути синдрому вивільнення цитокінів. Ефекти терапії можна контролювати за допомогою аналізу антигену CD3.

Муромонаб-CD3 є імуногенним для людини, і приблизно 50% пацієнтів виробляють антитіла до нього після курсу лікування, зменшуючи ефективність наступних курсів.

                                               Повідомлялося про післятрансплантаційні лімфопроліферативні розлади після введення муромонабу-CD3.

Гуманізоване моноклональне антитіло проти CD52 (алемтузумаб)

Алемтузумаб (Campath-1H), гуманізоване моноклональне антитіло, спрямоване проти CD52, є виснажуючим лімфоцитарним агентом, який зараз оцінюється як індукційний агент при трансплантації органів. CD52, мембранний білок від 25 до 29 кд і знаходиться на всіх В і Т-клітинах, а також на більшості макрофагів і природних клітин-кілерів. Алемтузумаб має потужні виснажувальні властивості та вигідний профіль витрат у порівнянні з іншими індукційними агентами. Результати лікування - це швидке та ефективне виснаження лімфоїдних клітин, що може зайняти кілька місяців, щоб повернутися до рівня передтрансплантації.

Гуманізоване моноклональне антитіло проти CD52 (алемтузумаб)

Дані національного реєстру свідчать про тенденцію до включення індукційної терапії з виснаженням лімфоцитів до імуносупресивних схем для трансплантації твердих органів. Загалом алемтузумаб добре переноситься і істотно знижує ризик гострого відторгнення у перші 6 місяців після трансплантації у нечутливих реципієнтів. Існує мало доказів, що підтверджують уявлення про те, що воно однозначно сприяє толерантності, і все більше доказів свідчить про його неефективність у процесі алосенсибілізації. Пацієнти, які отримували алемтузумаб, явно залишаються залежними від підтримуючої імуносупресії.

Застосування алемтузумабу в якості індукційної імуносупресії для трансплантації нирок дає можливість довготривалої монотерапії такролімусом, уникаючи підтримки як кортикостероїдів, так і мофетилу мікофенолату.

Побічні ефекти алемтузумабу включають легкий синдром вивільнення цитокінів, нейтропенію, анемію, ідіосинкратичну панцитопенію, аутоімунні розлади (наприклад, гемолітична анемія), тромбоцитопенію та захворювання щитовидної залози. За винятком немеланомного раку шкіри та після виключення ракових захворювань, що виникають протягом 60 днів після трансплантації, індукція алемтузумабу не асоціювалась із збільшенням захворюваності на рак після трансплантації нирки у порівнянні з відсутністю індукційної терапії та була пов'язана з меншою частотою раку порівняно з тимоглобуліном.

Моноклональні антитіла проти CD25

Базиліксимаб (Simulect) та даклізумаб (Zenapax) є химерними та гуманізованими антимоноклональними антитілами, які націлені на рецептор IL-2 (CD25). Клінічно обидва агенти дуже схожі, і обидва використовуються для індукції. Ці агенти зв'язуються з α-ланцюгом рецептора IL-2 (антиген CD25) на активованих Т-клітинах, виснажуючи їх та інгібуючи індуковану IL-2 активацію Т-клітин. Даклізумаб був виведений з ринку США через зменшення використання та появу інших ефективних методів лікування.

Ці агенти мають дуже низьку поширеність побічних ефектів, хоча про реакції гіперчутливості повідомлялося з базиліксимабом, але дуже рідко. Індукційне лікування базиліксимабом вимагає 2 доз, і моніторинг не потрібен. Для індукції даклізумабом потрібно 5 доз, але 2 може бути достатньо; моніторинг не потрібен.

Анти-CD20 антитіла

Ритуксимаб елімінує більшість В-клітин і схвалений для лікування рефрактерних неходжкінських В-клітинних лімфом, включаючи деякі посттрансплантаційні лімфопроліферативні захворювання у реципієнтів трансплантатів органів. Ритуксимаб застосовується у поєднанні з підтримуючими імуносупресивними препаратами, плазмафорезом та внутрішньовенним імуноглобуліном. Хоча плазматичні клітини зазвичай є CD20 негативними, багато з них недовговічні і потребують заміни з CD20-позитивних попередників. Таким чином, виснаження CD20-позитивних клітин зменшує деякі реакції антитіл. CD20-позитивні В-клітини можуть діяти як вторинні антиген-презентуючі клітини, що підвищує ймовірність того, що ритуксимаб може покращити реакцію Т-клітин.

LEA29Y

LEA29Y - це імуноглобулін, асоційований з цитотоксичним Т-лімфоцитами, асоційований з антигеном 4 (CTLA-4), який є злитим білком, що поєднує CTLA-4 (який взаємодіє з CD80 і CD86) з Fc-частиною імуноглобуліну G. Випробування LEA29Y представляє концепція довгострокового використання імуносупресорів, що не виснажують білок, для зменшення залежності від токсичних маломолекулярних імунодепресантів.