Химический шаперон 4-фенилбутират предотвращает потерю слуха и гибель волосковых клеток улитки у мышей-мутантов

Химический шаперон 4-фенилбутират предотвращает потерю слуха

и гибель волосковых клеток улитки у мышей-мутантов Cdh23erl / erl

Ранее мы разработали мутантов Cdh23erl / erl (мышей erl)

как модель потери слуха для оценки защиты от наркотических веществ

и показал, что мутация erl приводит к потере слуха

связанных с эндоплазматическим ретикулумом (ER), вызванным стрессом

апоптоз кохлеарных волосковых клеток. Малый молекулярный химикат

шапероны, 4-фенилбутират (4PBA), направленные на стресс ER

оказывать нейрозащитное действие. Чтобы оценить, является ли 4PBA

оказывает отопротективное действие, внутрибрюшинно вводят

Эрл мышей с 4PBA ежедневно с 7-го дня до рождения

12 недель Наши результаты показали, что лечение 4PBA

значительно облегчает потерю слуха и подавляет волосковую клетку

смерть у мышей Эрл. Кроме того, ER стресс-связанные белки

были подавлены лечением 4PBA. Наше исследование показало

что 4PBA оказывает защитное действие, которое обеспечивает

потенциал для перепрофилирования препарата для защиты.

Вступление

Потеря слуха была связана с потерей волосковых клеток и

индукция апоптоза [1]. Мутации в кадгерине

23 (Cdh23) ген может вызвать потерю слуха, потому что они

вызвать разрушение волосковых клеток внутреннего уха в конце

эмбриональное / раннее постнатальное развитие [2,3]. В волосах

клетки, CDH23 локализуется в кончике звена, внеклеточной

накаливания предлагается для ворот механотрансдукции

канал [4]. Синдром Ашера, тип 1D (USH1D), аутосомно

рецессивная глухота (DFNB12) и некоторые типы

возрастная потеря слуха (АГЛ) связана с мутациями

Ген Cdh23 у людей и мышей.

Одна новая рецессивная мутация erlong (erl является символом

мутация; ERL является символом для мутированного белка)

гена Cdh23 характеризуется прогрессивным

потеря слуха начинается на 27 день после родов (P27) [5].

короткий интервал от нормального слуха до глухоты (P27 – P90)

делает эту модель идеальной для скрининга и проверки защитных свойств

наркотики. Сообщалось, что какое-то раннее начало

У пациентов с потерей слуха были мутации CDH23, которые имели

фенотипы, сходные с мутантами erl [6], что подчеркивает

важность изучения этой модели мыши.

В последнее время многочисленные исследования показали, что эндоплазматический

ретикулум (ER) стресс участвует в нейродегенеративных

расстройства [7,8]. ER стресс определяется как накопление

развернутые или неправильно свернутые белки в ER. Развернутый

белковый ответ (UPR) включает в себя набор клеточных сигналов

пути, присутствующие в клетках млекопитающих, которые обнаруживают развернутые

белки в ER и направляют защитные и / или апоптотические

действия, которые выполняет клетка [9]. Процессы УПО

увеличить экспрессию глюкозо-регулируемого белка

78 (GRP78 / BiP) и CCAAT / энхансер-связывающий белок гомологичный

белок (CHOP) [10]. Активация BiP

обычно используется в качестве маркера стресса ER. К тому же,

CHOP, апоптотический транскрипционный фактор, индуцированный в

ответ на стресс ER, также является популярным маркером

оценка ЭР стресса.

ЭР стресс может также играть роль в нарушении слуха [11].

Недавно мы обнаружили, что мутация erl приводит к потере слуха

связанные с ER стресс-индуцированным апоптозом волосковых клеток [12].

Таким образом, ошибки сворачивания белка, которые вызваны генетическим

мутации можно считать самой ранней терапевтической

мишень при некоторых генетических нарушениях слуха. Много анти-ER

препараты от стресса, в том числе химические шапероны, могут быть

перепрофилирована для защиты. В этом исследовании мы выбрали один

из наиболее характерных химических шаперонов, 4-фенилбутират

(4PBA), который США Food and Drug

Администрация (FDA США) одобрила, и которая имеет

хороший профиль безопасности у людей. Мы сообщаем, что 4PBA