Генетические основы противомикробной резистентности

ВВЕДЕНИЕ

Открытие, коммерциализация и регулярное применение противомикробных соединений для лечения инфекций произвели революцию в современной медицине и изменили терапевтическую парадигму. Действительно, антибиотики стали одним из наиболее важных медицинских вмешательств, необходимых для разработки сложных медицинских подходов, таких как передовые хирургические процедуры, трансплантация твердых органов и ведение больных раком, среди других. К сожалению, заметное увеличение резистентности к противомикробным препаратам среди распространенных бактериальных патогенов в настоящее время ставит под угрозу это терапевтическое достижение, ставя под угрозу успешные результаты лечения пациентов в критическом состоянии. Фактически, Всемирная организация здравоохранения назвала устойчивость к антибиотикам одной из трех наиболее важных угроз общественному здравоохранению в 21 веке (1).

Инфекции, вызванные микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), связаны с повышенной смертностью по сравнению с инфекциями, вызванными чувствительными бактериями, и несут важное экономическое бремя, которое оценивается в более чем 20 миллиардов долларов в год только в США (2,3,4). По консервативным оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, по меньшей мере 23 000 человек ежегодно умирают в США в результате заражения микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам (5). Более того, согласно недавнему отчету, к 2050 году устойчивость к антибиотикам, по оценкам, станет причиной около 300 миллионов преждевременных смертей, что приведет к потерям до 100 триллионов долларов США (64 триллиона фунтов стерлингов) для мировой экономики (6). Эта ситуация усугубляется нехваткой надежных антибиотиков, что приводит к появлению инфекций, которые практически не поддаются лечению, и у врачей не остается надежных альтернатив для лечения инфицированных пациентов.

Чтобы понять проблему устойчивости к противомикробным препаратам, полезно обсудить некоторые соответствующие концепции. Во-первых, устойчивость к противомикробным препаратам имеет давнюю историю и является ожидаемым результатом взаимодействия многих организмов с окружающей средой. Большинство противомикробных соединений представляют собой молекулы естественного происхождения, и поэтому соседствующие с ними бактерии выработали механизмы преодоления их действия, чтобы выжить. Таким образом, эти организмы часто считаются «внутренне» устойчивыми к одному или нескольким противомикробным препаратам. Однако при обсуждении загадки устойчивости к противомикробным препаратам бактерии, обладающие внутренними детерминантами устойчивости, не являются основным предметом проблемы. Скорее, в клинических условиях мы обычно имеем в виду проявление «приобретенной устойчивости» у бактериальной популяции, которая изначально была чувствительна к противомикробному соединению. Как будет обсуждаться далее в этой главе, развитие приобретенной устойчивости может быть результатом мутаций в хромосомных генах или вследствие приобретения внешних генетических детерминант устойчивости, вероятно, полученных от внутренне устойчивых организмов, присутствующих в окружающей среде.

Во-вторых, важно признать, что концепция устойчивости/чувствительности к противомикробным препаратам в клинической практике представляет собой относительное явление, имеющее множество уровней сложности. Установление предельных значений клинической чувствительности (чувствительность, промежуточная и резистентность) главным образом зависит от активности антибиотика in vitro в отношении большого образца бактерий в сочетании с некоторыми фармакологическими параметрами (например, концентрацией противомикробного препарата в крови и месте заражения, среди других). Таким образом, при лечении устойчивых к антибиотикам бактерий интерпретация характера чувствительности может варьироваться в зависимости от клинического сценария и наличия вариантов лечения. Например, концентрация гентамицина, достигаемая в моче, может быть достаточно высокой для лечения инфекции нижних мочевых путей, вызванной организмом, который считается устойчивым к гентамицину. Аналогичным образом, для Streptococcus pneumoniae были установлены различные пороговые значения пенициллина в зависимости от того, вызывает ли изолят менингит или другие типы инфекций, принимая во внимание уровни препарата, которые фактически достигают спинномозговой жидкости (7). Кроме того, чувствительность организма к конкретному антибиотику in vivo может варьироваться в зависимости от размера бактериального инокулята, ситуация, которая хорошо документирована при инфекциях Staphylococcus aureus с некоторыми цефалоспоринами. Действительно, есть данные, позволяющие предположить, что некоторые цефалоспорины (например, цефазолин) могут оказаться неэффективными при глубокой инфекции с высоким содержанием инокулята, вызванной чувствительным к цефалоспоринам S. aureus (8). Таким образом, в следующих разделах мы сосредоточимся на молекулярных и биохимических механизмах бактериальной резистентности, иллюстрируя конкретные ситуации, часто встречающиеся в клинической практике.