Фармацевтикалық дизайн

Тақырыбы №2. Фармацевтикалық дизайн.

Тақырыптың негізгі сұрақтары:

1. Фармацевтикалық дизайнның негізгі түсініктері.

Фармацевтикалық дизайн.

Жаңа дәрі-дәрмектерді бағытталған жобалау индустриясы немесе бұл процесс ағылшын тілінен аударғанда драг-дизайн (drug — дәрілік препарат, design — жобалау, құрастыру) — салыстырмалы түрде жас пән болып табылады.

Негізгі ұғымдары.

Драг дизайнында қолданылатын негізгі ұғымдар-бұл мақсат пен дәрі.

Нысана - бұл макромолекулалық биологиялық құрылым, белгілі бір функциямен байланысты, оның бұзылуы ауруға әкеледі және оған белгілі бір әсер ету қажет.

Ең көп таралған нысандар — рецепторлар мен ферменттер. Дәрі-бұл химиялық қосылыс (әдетте төмен молекулалы), нысанаға нақты әсер етеді және белгілі бір жолмен нысананың жасушалық реакциясын өзгертеді.

Егер рецептор нысан ретінде әрекет етсе, онда дәрі, ең алдымен, оның лигандасы, яғни рецептордың белсенді сайтымен нақты әрекеттесетін қосылыс болады. Лиганд болмаған кезде рецептор жасушалық реакцияның өзіндік деңгейімен сипатталады — базальды белсенділік деп аталады.

Жасушалық жауаптың модификация түріне сәйкес лигандтар үш топқа бөлінеді:

* Агонистер жасушалық реакцияны арттырады;

* Бейтарап агонисттер рецептормен байланысады, бірақ базальды деңгеймен салыстырғанда жасушалық реакцияны өзгертпейді;

* Кері агонистер немесе антагонистер жасушалық реакцияны төмендетеді.

Лигандтардың жасушалық жауапқа әсер етуінің үш түрі ажыратылады: жауаптың жоғарылауы (оң агонист), жауаптың тұрақтылығы, бірақ басқа лигандтармен байланысу үшін бәсекелестік (бейтарап агонист) және жауаптың төмендеуі (антагонист).

Лигандтың нысанамен өзара әрекеттесу дәрежесі аффинность немесе жақындықпен өлшенеді. Аффинность лигандтың концентрациясына тең, онда нысаналардың жартысы лигандпен байланысты. Лигандтың биологиялық сипаттамасы оның белсенділігі болып табылады, яғни жасуша реакциясы максималды жартысына тең болатын лиганд концентрациясы.

2. Нысанның валидациясы мен анықтамасы.

Драг дизайнының ең алғашқы және маңызды кезеңдерінің бірі-дұрыс мақсатты таңдау, оған әсер ету арқылы кейбір биохимиялық процестерді белгілі бір жолмен реттеуге болады, мүмкін болса, басқаларына әсер етпейді. Алайда, жоғарыда айтылғандай, бұл әрдайым мүмкін емес: барлық аурулар тек бір ақуыздың немесе геннің дисфункциясының салдары емес.

Нысан табылған және жарамдылығы тексерілген кезде, тікелей зерттеулер басталады, оның нәтижесі көптеген химиялық қосылыстардың құрылымдары болып табылады, олардың аз ғана бөлігі дәрі-дәрмекке айналады.

Химиялық тұрғыдан барлық мүмкін лигандтарды ("химиялық кеңістік") зерттеу мүмкін емес: қарапайым бағалау кем дегенде 1040 түрлі лигандтар болуы мүмкін екенін көрсетеді, ал ғалам пайда болғаннан бері тек ~1017 секунд өтті. Сондықтан лигандтардың мүмкін құрылымына бірқатар шектеулер қойылады, бұл химиялық кеңістікті едәуір тарылтады (оны толығымен үлкен етіп қалдырады). Атап айтқанда, химиялық кеңістікті тарылту үшін дәрі-дәрмекке ұқсас жағдайлар (есірткі-ликенесс) қолданылады, оны қарапайым жағдайда бес Липинский ережесімен білдіруге болады, оған сәйкес қосылыс дәрі-дәрмекке "ұқсас" болуы керек:

* Бес атомнан аз сутегі байланысы доноры болуы керек;

* 500-ден аз молекулалық салмаққа ие болыңыз;

* Липофильділігі болуы тиіс (log P — су-октанол бөлу шекарасындағы заттың таралу коэффициенті) 5-тен кем;

* Барлығы 10-нан аспайтын азот және оттегі атомы болуы керек (сутегі байланысының акцепторларының санын өрескел бағалау).

Нысанамен байланысу қабілетін зерттейтін лигандтардың бастапқы жиынтығы ретінде, әдетте, осы компанияларға мамандандырылған коммерциялық негізде жеткізілетін немесе жаңа дәрі-дәрмектерді шығаратын немесе оны үшінші тарап фирмасынан тапсырыс берген фармацевтикалық компанияның арсеналындағы қосылыстар деп аталатын кітапханалар қолданылады. Мұндай кітапханаларда мыңдаған және миллиондаған қосылыстар бар. Бұл, әрине, барлық мүмкін нұсқаларды сынау үшін жеткіліксіз, бірақ бұл әдетте қажет емес. Зерттеудің осы кезеңіндегі міндет одан әрі түрлендіруден, оңтайландырудан және тестілеуден кейін "кандидат" бере алатын қосылыстарды анықтау болып табылады — жануарларға (клиникаға дейінгі зерттеулер) және адамдарға (клиникалық зерттеулер) тестілеуге арналған қосылыс.