Изучение механизма противоопухолевого иммунитета, индуцируемого анти-CTLA-4 терапией, на модели меланомы B16 у FoxP3EGFP трансгенных Мышей

Симпозиум 7 “Механизмы действия лекарственных средств”

Изучение механизма противоопухолевого иммунитета, индуцируемого анти-CTLA-4 терапией, на модели меланомы B16 у FoxP3EGFP трансгенных

Мышей

Актуальность. Иммунотерапия антителами против ингибиторов контрольных точек активации лимфоцитов является эффективным и перспективным подходом терапии рака. Несмотря на стремительное распространение в клинической практике многие детали индуцируемого противоопухолевого иммунитета остаются неизвестными. Понимание этих деталей позволит повысить эффективность терапии и понять критерии выбора мишени для терапии. Поскольку изучение фундаментальных механизмов на пациентах затруднительно, для этого часто используют мышиные модели. Но и для них пока нет понимания факторов, обуславливающих эффективность терапии.

Цель. Целью данной работы является изучение механизма иммунного ответа, индуцированного иммунотерапией антителами против CTLA-4 у мышей.

Материалы и методы. В работе использованы трансгенные мыши с химерным фактором FoxP3-EGFP, эксперессированном в регуляторных

Т-клетках. Мышам подкожно инокулировали 1 млн клеток линии B16F0 и на 9-10 день после инокуляции начинали иммунотерапию. Терапевтические

антитела против мышиного CTLA-4 вводили внутрибрюшинно. Анализировали скорость роста опухоли, содержание основных субпопуляций лимфоцитов (хелперные CD4+, цитотоксические CD8+ и регуляторные CD4+EGFP+ T-клетки, CD19+ B-клетки) и секрецию гамма интерферона Т-лимфоцитами.

Результаты и их обсуждение. В результате оптимизации нами была подобрана схема терапии, которая обеспечивает значимый терапевтический эффект: на 32 день после инокуляции выживаемость мышей составила 45% против 0% в контрольной группе. У мышей после иммунотерапии наблюдалось замедление скорости роста опухоли. Анализ субпопуляционного состава опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов выявил увеличение соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов среди опухоль-инфильтрирующих лейкоцитов в результате терапии. Мы также обнаружили прямую корреляцию между размером