Антибиотики: прошлое, настоящее и будущее

Антибиотики: прошлое, настоящее и будущее

Первый антибиотик, сальварсан, был использован в 1910 году. Всего за 100 лет антибиотики коренным образом изменили современную медицину и увеличили среднюю продолжительность жизни человека на 23 года. Открытие пенициллина в 1928 году положило начало золотому веку открытий натуральных антибиотиков, пик которого пришелся на середину 1950-х годов. С тех пор постепенное снижение открытости и разработки антибиотиков и эволюция лекарственной устойчивости многих патогенов человека привели к нынешнему кризису устойчивости к противомикробным препаратам. Здесь мы даем обзор истории открытия антибиотиков, основных классов антибиотиков и их происхождения. Мы утверждаем, что будущее открытия антибиотиков выглядит светлым, поскольку новые технологии, такие как анализ и редактирование генома, используются для открытия новых натуральных продуктов с разнообразной биологической активностью. Мы также сообщаем о текущем состоянии разработки антибиотиков: 45 препаратов в настоящее время проходят клинические испытания, в том числе несколько новых классов с новыми механизмами действия, которые проходят 3-ю фазу клинических испытаний. В целом, есть многообещающие признаки открытия антибиотиков, но необходимы изменения в финансовых моделях, чтобы превратить научные достижения в клинически одобренные антибиотики.

Разработка антибиотиков

Внедрение антибиотиков в клиническое использование, возможно, стало величайшим медицинским прорывом 20-го века (рис. 1) [1]. Помимо лечения инфекционных заболеваний, антибиотики сделали возможными многие современные медицинские процедуры, включая лечение рака, трансплантацию органов и операции на открытом сердце. Однако неправильное использование этих ценных соединений привело к быстрому росту устойчивости к противомикробным препаратам (УПП), при этом некоторые инфекции в настоящее время практически не поддаются лечению [2]. Опасности пост-антибиотической эры побудили политиков признать эту угрозу для здоровья человека и обещать дополнительное грантовое финансирование, что постепенно вызывает возрождение интереса к открытию и разработке антибиотиков [3]. В отчете О'Нила, подготовленном по заказу правительства Великобритании, прогнозируется, что без срочных действий к 2050 году 10 миллионов человек в год будут умирать от лекарственно-устойчивых инфекций [4]. Одной из ключевых рекомендаций является стимулирование открытия новых лекарств [4]. Учитывая относительную нехватку эффективных синтетических антибиотиков в клинике [5], лучшая надежда на разработку нового поколения противоинфекционных препаратов заключается в открытии новых микробных природных продуктов (НЧ), поскольку эти соединения не имеют себе равных по своему химическому разнообразию. и эффективность в качестве антибиотиков [1]. Нитчатые актиномицеты составляют 64% известных классов антибиотиков NP, а остальную часть составляют другие бактерии и грибы (рис. 2 и таблица 1). Здесь мы даем краткий обзор истории NP-антибиотиков и наших перспектив открытия, разработки и защиты нового поколения антибиотиков.

Хронология, показывающая, что за десятилетие в клинику поступили новые классы антибиотиков. Антибиотики окрашены в зависимости от их источника: зеленый = актиномицеты, синий = другие бактерии, фиолетовый = грибы и оранжевый = синтетические. В нижней части временной шкалы указаны ключевые даты открытия антибиотиков и устойчивости к ним, в том числе первые сообщения о лекарственно-устойчивых штаммах, метициллин-резистентном S. aureus (MRSA), ванкомицин-резистентном энтерококке (VRE), ванкомицин-резистентном S. aureus ( VRSA) и переносимая плазмидами резистентность к колистину у Enterobacteriaceae.

Краткая история антибиотиков

Использование микробов, продуцирующих антибиотики, для предотвращения болезней насчитывает тысячелетия, а традиционные припарки из заплесневелого хлеба использовались для лечения открытых ран в Сербии, Китае, Греции и Египте более 2000 лет назад. Папирус Эбера 1550 г. до н.э. является старейшим сохранившимся медицинским документом и включает заплесневелый хлеб и лекарственную землю в список средств [6]. Недавно было показано, что англо-саксонский рецепт 1000-летней давности убивает MRSA (метициллин-резистентный золотистый стафилококк) [7•]. Тем не менее, разработка противоинфекционных препаратов и основная концепция химиотерапии широко признаны Полом Эрлихом, который около 100 лет назад разработал синтетические пролекарства на основе мышьяка сальварсан (мышьяк спасения) и нео-сальварсан для лечения бледной трепонемы, возбудитель сифилиса [8] (рис. 1). Это представляло собой один из первых систематических скринингов для открытия лекарств с использованием библиотеки синтетических соединений и было вдохновлено работой Эрлиха над красителями, которые специфически окрашивали бактериальные клетки. Сальварсан был заменен сульфаниламидным пролекарством пронтозилом, открытым Герхардом Домагком [9], бактериологом компании Bayer, который использовал этот препарат, чтобы спасти руку своей дочери от ампутации. Домагк и его коллеги фактически продолжили работу Пауля Эрлиха, потому что сульфаниламидные препараты были вдохновлены красителями, которые использовались для избирательного окрашивания бактериальных клеток. Сульфаниламиды были первыми по-настоящему эффективными противомикробными препаратами широкого спектра действия в клинической практике и используются до сих пор, но они были в значительной степени вытеснены открытием пенициллина, обнаруженным на загрязненной чашке Петри Александром Флемингом в 1928 году [10]. Позднее пенициллин был очищен Норманом Хитли, Ховардом Флори, Эрнстом Чейн и их коллегами из Оксфорда, которые сыграли важную роль в разработке пенициллина как лекарственного средства [11] (рис. 1). Дороти Ходжкин раскрыла бета-лактамную структуру пенициллина в 1945 г. [12]. разрешение известного спора между Робертом Робинсоном, который выступал за структуру тиазолидин-оксазолона, и несколькими другими известными химиками, включая Чейн, Абрахамса и Вудворда, которые считали, что это бета-лактам [13]. Это был важный прорыв, поскольку он позволил разработать полусинтетические производные для обхода резистентности к пенициллину.