Лекции по "Медицине"

1. Спеціалізовані шляхи обміну ациклічних амінокислот: обмін гліцину та серину; роль тетрагідрофолату (H4 -фолату) в переносі одновуглецевих фрагментів; інгібітори дигідрофолатредуктази як протипухлинні засоби.

1.1. Написати схему біохімічних перетворень гліцину та серину.

В організмі людини і тварин гліцин утворюється з серину, треоніну (при його розщепленні на ацетальдегід і гліцин), при диметилюванні саркозину (метилгліцину), холіну і низки інших речовин. Гліцин входить у склад гормону інсуліну, білка щитоподібної залози — тиреоглобуліну, альбумінів і глобулінів сироватки крові, гемоглобіну, ферменту пепсину, казеїногену молока, кератину волосся, білка сполучної тканини колагену та інших. В організмі людини гліцин використовується для біосинтезу жовчних кислот (глікохолевої, глікодезоксихолевої), екстрактивної речовини м’язів — креатину, виконує важливу роль в окиснювально-відновних процесах (рис.). Ця амінокислота також необхідна для знешкодження в печінці продуктів гниття білків, які всмокталися з кишки.

[pic 1]

Рис. Схема біохімічних перетворень гліцину

При окиснювальному дезамінуванні і взаємодії з напівальдегідом глутамінової кислоти гліцин перетворюється в гліоксилову кислоту, а напівальдегід — в орнітин.

Гліоксилова кислота перетворюється в оксалатну і в подальшому в мурашину кислоту. Остання окиснюється до СО2 і Н2О або використовується для синтезу вуглеводів.

Гліцин у тваринному організмі синтезується з амінокислоти серину, вуглецевий скелет якої утворюється з глюкози через проміжну реакцію утворення 3-фосфогліцерату, а амінну групу отримує від глутамату:

[pic 2]

У біохімічних перетвореннях гліцину важливе значення має коферментна форма вітаміну Вс –тетрагідрофолієва килота (Н4-фолат).

Реакція синтезу гліцину із серину каталізується ферментом сериноксиметилтрансферазою, коферментом якої є Н4-фолат:

[pic 3]

Далі відбувається окиснення гліцину до діоксину вуглецю та аміаку.

[pic 4]

Із гліцину може знову синтезуватися серин, а із серину шляхом дезамінування –піровиноградна кислота, яка потім вступає у низку реакцій розщеплення та біосинтезу, зокрема вуглеводів.

[pic 5]

1.2. Описати роль тетрагідрофолату (H4 -фолату) в переносі одновуглецевих фрагментів.

Тетрагідрофолат - переносник одновуглецевих радикалів. У біохімічних перетвореннях гліцину важливе місце займає коферментна форма вітаміну Вс – тетрагідрофолієва кислота (Н4- фолат).

[pic 6]

Рис. Схема утворення тетрагідрофолату

Одновуглецеві радикали переносяться коферментною формою фолієвої кислоти -5, 6,7,8-тетрагідрофолієвою кислотою (Н4-фолатом), який утворюється в організмі з фолату, що надходить з продуктами харчування.

Перетворення фолієвої кислоти на тетрагідрофолієву кислоту відбувається в печінці у декілька стадій при участі НАДФН- залежних редуктаз-фолатредуктази, що утворює 7,8- дигідрофолієву кислоту (Н2-фолат) та дигідрофолатредуктази, при дії якої синтезується 5,6,7,8- тетрагідрофолат (Н4-фолат) (рис.).

Особливе значення реакцій катаболізму серину та гліцину полягає в тому, що вони супроводжуються утворенням одновуглецевого метиленового фрагменту (-СН2-), який може у молекулі Н4-фолату перетворюватися на інші одновуглецеві групи: метенільну (-СН=), формильну (-НС=О), метильну (-СН3) і форміміногрупу (-СН=NH).

Всі похідні Н4-фолату відіграють роль проміжних переносників і служать донорами одновуглецевих фрагментів при синтезі деяких сполук: пуринових основ і тимідилової кислоти, необхідних для синтезу ДНК і РНК, відновлення метіоніну тощо.

Фізіологічно активні сполуки, які інгібують дигідрофолатредуктазу, а, отже, і біосинтетичні реакції за участю Н4-фолату, можуть застосовуватися як протипухлинні засоби. Так, наприклад, Метотрексат і Аміноптерин затримують поділ клітин злоякісник пухлин, блокуючи синтез тимідилату дДТМФ оскільки мають подібність до частини молекули фолієвої кислоти, діють у біохімічних реакціях як її структурні аналоги і, у зв’язку з цим, протидіють регенерації Н4-фолату.